頭孢喹肟（Cefquinome，CEQ），又稱頭孢喹諾，是德國Hoechst Roussel Vet公司開發(fā)的第一個動物專用第四代頭孢菌素類抗生素，主要用于豬、牛細菌性呼吸道感染、奶牛乳房炎等疾病的治療。我國農(nóng)業(yè)部也已批準國產(chǎn)頭孢喹肟原料及其注射液為國家二類新獸藥。頭孢喹肟具有抗菌譜廣、動物專用、用量少、生物利用度高、療效顯著、殘留低和使用安全等優(yōu)點，在畜禽養(yǎng)殖生產(chǎn)中具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

 1 理化性質(zhì)

頭孢喹肟的分子式為C23H24N6O5S2，分子量為528.60，CAS號為：84957-30-2，為白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水，pH為7.0時的溶解度為11-12mg/mL，高溫、潮濕環(huán)境中不穩(wěn)定、易分解，其硫酸鹽的干燥粉末較為穩(wěn)定。其化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 頭孢喹肟的化學結(jié)構(gòu)式

頭孢喹肟結(jié)構(gòu)式的特點是：分子中3位上有1個四價氮正電荷，可形成兩性離子；7位側(cè)鏈上的2-氨基噻唑基-乙酰氨基及1個α-氧代亞氨基，由此可以防止酶對母核作用而提高對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，同時7位上的α碳上大部分被取代后也可減少β-內(nèi)酰胺酶的接近。

2 作用機理及抗菌活性

頭孢喹肟的抗菌作用機理是通過競爭細菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。

由于頭孢喹肟在β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)團的C-3位上引進了季銨基側(cè)鏈，與PBPs結(jié)合時，藥物分子很快進入細菌體內(nèi)，使藥物在細胞質(zhì)中達到高的濃度。由于它是一種兩性離子化合物，也提高了對細菌周質(zhì)腔的滲透能力以及與青霉素結(jié)合蛋白的結(jié)合力，正是這種特殊的分子結(jié)構(gòu)，顯示了它對染色體和質(zhì)粒編碼的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，由于頭孢喹肟的殺菌過程發(fā)生于細菌細胞的繁殖期，因此為繁殖期殺菌藥。細菌細胞有細胞壁，而哺乳動物的細胞無細胞壁，所以頭孢喹肟的毒性很低。

頭孢喹肟的抗菌譜很廣，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有較強的殺滅作用。尤其對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌和大腸桿菌屬的成員都有較強的殺菌活性，另外對耐青霉素的葡萄球菌和腸球菌也有較強的抑菌活性，對革蘭氏陰性厭氧菌的體外活性有限。

Schimmel等[1]研究了頭孢喹肟對呼吸道致病菌的體內(nèi)和體外抗菌作用，結(jié)果顯示，頭孢喹肟對A型多殺性巴氏桿菌的最小抑菌濃度（MIC）為0.1-1.5µg/mL，B型為15µg/mL，D型為0.1µg/mL，對A型和D型的副豬嗜血桿菌為0.1µg/mL，對豬傳染性胸膜肺炎放線桿菌為0.1µg/mL。

Pejsak等[2]從病豬肺及呼吸道中分離的84株鏈球菌、191株胸膜肺炎放線桿菌、23株霍亂沙門氏菌、1027株多殺性巴氏桿菌、580株埃希氏大腸桿菌，比較了頭孢喹肟、阿莫西林和恩諾沙星等藥物對這些細菌的抗菌活性。結(jié)果表明，96.7%的豬鏈球菌、97.9%的胸膜肺炎放線桿菌、98.4%的霍亂沙門氏菌、90.0%的多殺性巴氏桿菌和97.9%的埃希氏大腸桿菌對頭孢喹肟高度敏感，遠高于阿莫西林、恩諾沙星等藥物。

范小平等[3]進行了頭孢喹肟對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌的體外抗菌作用研究。結(jié)果顯示，頭孢喹肟對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌的抗菌活性較強，其最小抑菌濃度范圍分別為1-2、≤0.031-0.25、≤0.031-0.125、≤0.031-0.5和≤0.031µg/mL。

馬全朝等[4]進行了頭孢喹肟對臨床分離菌株的抗菌活性研究。結(jié)果顯示，頭孢喹肟對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、沙門氏菌和大腸桿菌的MIC50（抑制50%細菌所需的最低抑菌濃度）分別為0.063、0.063、0.032、0.125µg/mL，MIC90（抑制90%細菌所需的最低抑菌濃度）分別為0.125、0.125、0.125和0.25µg/mL；在很小的濃度變化范圍內(nèi)，頭孢喹肟能夠快速抑菌，在抑菌濃度為1倍或2倍MIC時，24h內(nèi)能殺滅金黃色葡萄球菌、大腸桿菌或鏈球菌、沙門氏菌。頭孢喹肟對上述幾種臨床分離細菌具有很強的抑菌效果和殺菌活性。

3 頭孢喹肟在豬的藥動學特性

頭孢喹肟在豬體內(nèi)口服吸收很差，主要給藥方式為胃腸外給藥。肌注吸收迅速，達峰時間短（0.3-0.7h）[5-8]，消除快，消除半衰期在1.4-4.4h[5-8]，生物利用度高（＞80%）[5-8]。靜注消除快，消除半衰期為1.3-2.4h[5-8]，分布不廣泛，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.2-0.5L/kg[5-8]。具體藥動學參數(shù)見表1和2。

European Medicines Agency（EMA）報告[9-10]顯示，頭孢喹肟為有機酸（酸解離常數(shù)-Pka在2.51-2.91之間），其脂溶性比較低，因此其在動物體內(nèi)分布并不廣泛，表現(xiàn)分布容積比較低，在0.2L/kg左右；另外，頭孢喹肟與血漿蛋白的結(jié)合率也比較低（5-15%）。藥物濃度以注射部位、腎臟、肝臟為最高，肌肉次之，脂肪最低。在豬體內(nèi)，頭孢喹肟主要通過腎臟和糞便以原藥形式排泄。24h約有83%的原藥從尿液排泄，7%從糞便排泄；48h約有86%的原藥從尿液排泄，9%從糞便排泄。

表1 豬靜注頭孢喹肟的藥動學參數(shù)

表2 豬肌注頭孢喹肟的藥動學參數(shù)

4 毒理學

EMA報告[9]顯示，頭孢喹肟的急性毒性很低。對狗進行90d的重復劑量毒性研究，劑量為0、3.2、32和320 mg/kg體重，未觀察到任何毒性癥狀；對大鼠進行90d的毒性研究，口服劑量為0、25、250和2500mg/kg體重，出現(xiàn)劑量依懶性的溶血性貧血癥狀；高劑量組（2500mg/kg）觀察到眼球蒼白，250mg/kg劑量組的血液和尿液參數(shù)發(fā)生了變化；僅在250和2500mg/kg體重劑量組，出現(xiàn)劑量依賴性的腎功能損害，血尿素氮（BUN）輕微上升。

大鼠進行了二代生殖毒性研究，口服劑量為0、25、250和2500mg/kg體重，未觀察到生殖毒性反應(yīng)。大鼠和兔進行了致畸性研究，口服劑量分別為0、25、250、2500mg/kg體重和0、0.10、0.32、1.0mg/kg體重，結(jié)果表明，頭孢喹肟沒有潛在的致畸性。頭孢喹肟對中國倉鼠細胞的基因突變試驗、體內(nèi)哺乳動物細胞裂解效應(yīng)（小鼠微核試驗）以及體外非常規(guī)DNA合成試驗，結(jié)果均呈陰性。尚未見頭孢喹肟致癌性的相關(guān)報道。頭孢喹肟也沒有免疫毒性。

榮俊等[11]進行了國產(chǎn)硫酸頭孢喹肟在小鼠的急性毒性和亞慢性毒性研究。急性毒性結(jié)果顯示，國產(chǎn)硫酸頭孢喹肟原料藥口服LD50（半數(shù)致死量）大于5000mg/kg，按外源化合物急性毒性分級標準判斷為無毒物質(zhì)；對小鼠腹腔注射的LD50為844.03mg/kg，分別是臨床應(yīng)用劑量的400-800倍，說明該藥安全范圍廣，毒性低，使用安全。

小鼠腹腔注射連續(xù)4w進行亞慢性毒性研究，結(jié)果顯示，各組間的體重變化和臟器系數(shù)比較無顯著性差異（P＞0.05）；高劑量組（422mg/kg）的紅細胞計數(shù)和血小板略微下降，但與對照組比較差異不顯著（P＞0.05）；高劑量組的尿素氮和肌酐與對照組比較有升高的趨勢，但差異也不顯著（P＞0.05）；高劑量組的腎臟略有變化，腎小囊間隙增大，其余組織未見異常明顯變化。說明國產(chǎn)硫酸頭孢喹肟對血常規(guī)和血清生化指標影響很小。

岳永波等[12]進行了大鼠和小鼠口服硫酸頭孢喹肟注射液的急性毒性試驗以及豬肌肉注射硫酸頭孢喹肟注射液的安全性試驗。結(jié)果表明，大鼠和小鼠經(jīng)口LD50均大于5000mg/kg。硫酸頭孢喹肟注射液在2-10mg/kg劑量范圍對豬血液生理生化指標無顯著影響（P＞0.05），所有動物給藥后采食、行動、呼吸和排泄均未見異常，注射部位未見腫脹結(jié)塊等現(xiàn)象，除10mg/kg劑量組動物出現(xiàn)短時疼痛反應(yīng)外，未觀察到任何不良反應(yīng)。

 5 頭孢喹肟在豬體內(nèi)的殘留

EMA報告[10]顯示，在豬進行非放射性標記的頭孢喹肟殘留消除研究，按推薦的治療方案給藥，即：2mg/kg體重，給藥5次，間隔24h，于最后1次劑量后的24、48、72、96、120和144h屠宰動物（每組4頭動物）。在24h，所有注射部位和腎臟組織都能夠檢測到頭孢喹肟，濃度范圍分別為100-208µg/kg和88-293µg/kg；在48h，所有注射部位的殘留濃度高于13µg/kg；在72和96h，分別僅有兩個注射部位能夠檢測到頭孢喹肟（其中1個為16和14µg/kg，另1個為20和19µg/kg）；在120h，僅有1個注射部位能夠檢測到（14µg/kg）；而在144h，所有注射部位樣品都低于定量限。而腎臟樣品在48、72和120h均測不到殘留物，但在96h，僅有1個樣品能夠檢測到（40µg/kg）；肝臟、脂肪、皮膚和肌肉組織（非注射部位）均沒有檢測到頭孢喹肟（除了72h的1個脂肪組織外，濃度為27µg/kg）。

Zhang等[13]進行了硫酸頭孢喹肟在豬的殘留消除研究。2mg/kg的劑量肌肉注射，每天1次，連續(xù)5d，于最后1次給藥后的0.5、1、2、3、5、7、9d屠宰動物，用高效液相色譜-紫外法（HPLC-UV）測定不同組織中頭孢喹肟的殘留濃度。結(jié)果顯示，腎臟組織的殘留量最高；停藥后0.5d，腎臟和肝臟組織可檢測到頭孢喹肟殘留，濃度范圍為602-952ng/g和219-392ng/g；停藥后3d，腎臟組織殘留量為20-28ng/g，肝臟組織為23-26ng/g，在后面的時間點，腎臟和肝臟組織均測不到頭孢喹肟；在所有時間點，肌肉和脂肪組織均檢測不到頭孢喹肟。推薦的休藥期為3d。

劉利鋒等[14]進行了硫酸頭孢喹肟注射液在豬組織中的殘留研究。以2mg/kg的劑量肌肉注射，連續(xù)5d，于最后1次給藥后測定不同組織中頭孢喹肟的濃度。結(jié)果表明，停藥后各組織中頭孢喹肟濃度逐漸下降；給藥后1d，所有組織均可檢測到頭孢喹肟，肌肉、肝臟、腎臟、肺臟、皮膚+脂肪大約為207、256、262、103、80µg/kg；給藥后2d，僅有1個脂肪+皮膚樣品檢測不到，肌肉、肝臟、腎臟、肺臟、皮膚+脂肪大約為72、91、136、52、31µg/kg；給藥后3d，肌肉和肺臟中分別有1個和2個樣品降至檢測限以下，肌肉、肝臟、腎臟、肺臟、皮膚+脂肪大約為32、42、76、32、23µg/kg；給藥后4d，肺臟、脂肪+皮膚中已經(jīng)檢測不到頭孢喹肟，肌肉、肝臟、腎臟大約為27、26、27µg/kg；給藥后5d，所有組織均檢測不到頭孢喹肟。

徐向明等[15]進行了國產(chǎn)頭孢喹肟注射液在豬組織中的殘留消除研究。健康豬按2mg/kg劑量肌肉注射頭孢喹肟注射液，每日1次，連續(xù)5d，最后一次給藥后0.5、1、2、3、5、7、9d分別宰殺5頭豬，采集肌肉、脂肪、肝臟和腎臟，測定組織中頭孢喹肟殘留量。結(jié)果顯示，頭孢喹肟在肌肉和脂肪中消除較快，在肝臟和腎臟中消除較慢，且殘留濃度遠高于肌肉和脂肪，說明頭孢喹肟在豬體內(nèi)的分布是不均勻的，主要經(jīng)肝臟和腎臟消除，提示腎臟和肝臟為頭孢喹肟在豬體內(nèi)殘留的靶組織。
EMA[10]規(guī)定了頭孢喹肟在豬各組織的最大殘留限量，肌肉為50µg/kg，肝臟為100µg/kg，腎臟為200µg/kg，皮膚+脂肪為50µg/kg，殘留標示物為頭孢喹肟，見表3�；�質(zhì)固相分散/高效液相色譜-二極管陣列分析方法可用于測定腎臟、肌肉、脂肪和肝臟組織中的頭孢喹肟殘留，檢測限和定量限分別為：肌肉11和25µg/kg，肝臟13和60µg/kg，腎臟35和80µg/kg，脂肪14和25µg/kg。

表3 頭孢喹肟在豬組織的最大殘留限量（MRL）

6 頭孢喹肟在豬病防治中的應(yīng)用

岳永波等[16]進行了硫酸頭孢喹肟治療豬細菌性呼吸道病的療效試驗。選取試驗豬只100頭以上，均有不同程度的呼吸道癥狀。細菌學分離鑒定，能分離到多殺性巴氏桿菌和/或胸膜肺炎放線桿菌。給藥后2d，試驗豬的發(fā)病癥狀開始明顯減輕；給藥后7d，高（3mg/kg）、中（2mg/kg）劑量組豬的病癥基本消失，直腸溫度均低于40℃；低劑量組（1mg/kg）豬的病癥到給藥后14d基本消失；而空白對照組大多病癥加重。各給藥組豬的死亡率明顯低于空白對照組（P＜0.05），其中高、中劑量硫酸頭孢喹肟注射液和對照藥物組（頭孢噻呋鈉4mg/kg）豬的死亡率分別為4.3%、9.1%和4.8%，明顯低于低劑量硫酸頭孢喹肟注射液組（P＜0.05）。試驗期內(nèi)各給藥組豬的增重均明顯高于空白對照組（P＜0.05），而各給藥組之間的增重率無明顯差異（P＞0.05）。試驗結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液能有效地控制豬胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌感染，降低死亡率，提高存活豬的增重，其治療效果與注射用頭孢噻呋鈉相當。

王敬等[17]進行了硫酸頭孢喹肟對仔豬黃白痢的臨床療效試驗。選用自然感染黃白痢患病仔豬為試驗對象，以頭孢噻呋鈉為對照藥物。試驗結(jié)果顯示，硫酸頭孢喹肟高（3mg/kg）、中（2mg/kg）、低（1mg/kg）劑量組對仔豬黃白痢的治愈率分別為93.3%、90.0%、0%，總有效率分別為100%、100%和6.7%；對照組頭孢噻呋鈉（5mg/kg）的治愈率為40%，總有效率為60%；硫酸頭孢喹肟高、中劑量組對仔豬黃白痢的治愈率與對照藥物相比差異極顯著（P＜0.01）。

周德剛等[18]進行了硫酸頭孢喹肟注射液對仔豬傳染性胸膜肺炎的臨床療效試驗。采用人工發(fā)病的方式，將豬胸膜肺炎放線桿菌接種于健康仔豬。接種后2-6d，豬逐漸表現(xiàn)為精神沉郁、食欲降低、體溫升高、呼吸困難等臨床癥狀。隨后分別給予高（4mg/kg）、中（2mg/kg）、低（1mg/kg）劑量的硫酸頭孢喹肟注射液，觀察治療效果。結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液3個劑量組和陽性對照組（頭孢噻呋凍干粉）對仔豬傳染性胸膜肺炎均有明顯的治療效果，有效率及相對增重率顯著高于陰性對照組（P＜0.01）；硫酸頭孢喹肟注射液高、中劑量組的有效率及相對增重率顯著高于硫酸頭孢喹肟注射液低劑量組和陽性對照組（P＜0.01）。

劉興金等[19]進行了硫酸頭孢喹肟注射液對仔豬大腸桿菌病的療效試驗。采用人工感染發(fā)病的方式，將豬大腸桿菌強毒株接種于仔豬。接種后1-5d，豬表現(xiàn)為食欲減少，體溫升高，拉稀等臨床癥狀。隨后分別給予高（4mg/kg）、中（2mg/kg）、低（1mg/kg）劑量的硫酸頭孢喹肟注射液，觀察治療效果。結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液高、中、低和藥物對照組（頭孢噻呋凍干粉）對人工感染誘發(fā)大腸桿菌病豬的有效率與陽性對照組比較差異極顯著（P＜0.01）；高、中劑量組的有效率極顯著高于藥物對照組和低劑量組（P＜0.01）；高、中劑量組間的有效率無顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。硫酸頭孢喹肟注射液高、中、低和藥物對照組對人工感染誘發(fā)大腸桿菌病豬的相對增重率與陽性對照組比較差異極顯著（P＜0.01）；高、中劑量組的相對增重率極顯著高于頭孢噻呋注射液組和低劑量組（P＜0.01）；高、中劑量組間的相對增重率無顯著統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

趙建樂等[20]進行了硫酸頭孢喹肟（2mg/kg）對副豬嗜血桿菌病的治療效果研究。選用自然感染副豬嗜血桿菌的40日齡左右的發(fā)病仔豬，給予硫酸頭孢喹肟注射液治療，觀察治療效果。試驗結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液對副豬嗜血桿菌病發(fā)病豬群有較高的治愈率（91%），并且治愈后復發(fā)率較低（3.2%），可以有效防治副豬嗜血桿菌感染。

Lang 等[21]報道對212頭呼吸道疾病的豬只進行治療，結(jié)果表明，頭孢喹肟2mg/kg體重，肌肉注射，每天1次，連續(xù)2d，治愈率達64.6%，顯著高于頭孢噻呋對照組。
Lohr等[22]報道了頭孢喹肟（2mg/kg）對豬乳房炎-子宮炎-無乳綜合癥、呼吸道疾病及皮膚病的治療效果，結(jié)果表明治愈率均為98%，其中94%的治療效果較好。
Heinritzi等[23]研究了頭孢喹肟（1、2或4 mg/kg）和阿莫西林（7mg/kg）對母豬毒血癥和敗血癥的治療效果，結(jié)果顯示，2、4mg/kg頭孢喹肟劑量組治療效果明顯好于7mg/kg阿莫西林劑量組以及1mg/kg頭孢喹肟劑量組。

Thomas等[24]研究了頭孢喹肟（2mg/kg）和阿莫西林（7.5mg/kg）對110頭由鏈球菌引起細菌性腦膜炎的斷奶仔豬的治療效果，結(jié)果顯示，治愈率分別為67%和58%，死亡率分別為24%和33%。表明，頭孢喹肟的治療效果好于阿莫西林。

Sachimmel等[25]報道了頭孢喹肟對300頭仔豬呼吸系統(tǒng)感染的預(yù)防效果，在仔豬出生后第18、19、20d各給藥1次（1mg/kg，皮下注射），斷奶后第42、43、44d各給藥1次，可以有效的防治溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌引起的仔豬呼吸系統(tǒng)感染。

Rose等[26]研究了頭孢喹肟（2mg/kg）、阿莫西林（7.5mg/kg）以及恩諾沙星（2mg/kg）對豬呼吸系統(tǒng)感染的療效對比，結(jié)果顯示，治愈率分別為90.5%、80.3%、83.1%，表明頭孢喹肟的治療效果好于其他2種藥物。

Lohlein等[27]研究了頭孢喹肟（2 mg/kg）和阿莫西林（7.5 mg/kg）連續(xù)肌注3-5d對113頭豬滲出性表皮炎的療效對比，結(jié)果表明，治愈率分別為83.7%、69.8%，頭孢喹肟的治療效果顯著優(yōu)于阿莫西林。

獸醫(yī)臨床上用于防治豬的細菌性呼吸道疾病時，推薦的最佳給藥劑量為2mg/kg體重，頸部肌肉注射，每天1次，連續(xù)3-5d。

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（來源：動物防疫一線 作者：鄭州市獸藥飼料監(jiān)察所 羅顯陽）